反复流产与妊娠维持,,郁 琦,妇产科,反复流产,一次自发流产76会在下一次的妊娠中足月妊娠 两次自发性流产足月妊娠的机会降至70 三次流产足月妊娠的机会为65 四次自发性流产60的机会足月妊娠,反复流产的病因,病因明确者（50-60） 遗传性 解剖性 内分泌性 感染性 体液抗体（抗心磷脂抗体） 病因不明者（40-50） 免疫抑制不足 母体免疫反应,Raghupathy R. Seminars in Immunology 2001; 13 219-227.,夫妇染色体异常,文献14～0.8，染色体异常比一般人群高出10倍多 太原地区1400例习惯性流产夫妇中，染色体异常73例，占5.21 常染色体异常女性显著高于男性，性染色体异常男性显著高于女性,曹缵孙,等主编1妇产科综合征1第1版1北京人民卫生出版社,2003;310344. 张月莲，等. 太原地区1400例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究. 中国优生与遗传杂志 . 2005；13 （9）38-39,胚胎染色体异常,314份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检出异常核型130例，检出率41.4 29例RPL病史的夫妇共38次流产的绒毛标本，14例（36.8％）染色体异常 北京协和医院IVF/ICSI后流产绒毛染色体检查共47例 培养失败8例 正常23例 异常16例，39,余世瑢，等. 314例早期自然流产绒毛的染色体分析. 中国优生与遗传杂志. 2000，848-51 唐振华, 等. 习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析, 实用妇产科杂志 198;5265-6,,,内分泌及代谢异常,黄体功能不全 多囊卵巢综合征 高浓度的LH导致卵母细胞过早成熟 高催乳素血症 直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能 糖尿病及甲状腺功能异常 ,叶酸、B组维生素和同型半胱胺酸,同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）人类细胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性食物蛋白质中的甲硫氨酸 叶酸、VitB6及VitB12参与Hcy的生物转换 维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶 叶酸是体内甲基的供体 缺乏可导致MTHFR及CBS活性的降低，阻碍蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄积,APA升高的危害,凝血 作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，促进血管收缩及血小板聚集 与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化 与β2GP-1的结合抑制了β2GP-1的抗凝血活性 直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长 抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘β-HCG合成和分泌减少 抑制滋养细胞增殖 减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸 RPL中APA阳性率为14.29，其中2次流产者为12.73，而3次以上流产者为15.18，而正常妇女ACA检出率为6.73％,肖云山，林其德. 自身免疫型习惯性流产的病因、 病机、 诊断和治疗. 实用妇产科杂志，2005,2172-74,RPL的免疫学检查和干预的评价,RPL临床检测项目,绒毛染色体明确是否为散在偶发因素 遗传因素双方染色体 感染因素TORCH、TB相关检查 内分泌代谢因素 月经2～4天FSH、LH、PRL、E2、T 黄体中期（E2、P）3次 甲状腺功能 空腹和餐后2小时血糖 血叶酸、VitB12、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸 解剖因素子宫输卵管碘油造影 免疫因素 抗心磷脂抗体 狼疮抗凝物 血型、Rh因子,原因不明的RPL,严格排除已知病因 50以上原因不明 目前认为与同种免疫有关 胎母界面滋养细胞HLA-G、HLA-C和HLA-E抗原的表达 蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等 封闭抗体 目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测指标,胎盘的附着,胎盘下出血,出血使绒毛膜和子宫内膜分离,Trop I and Levine D., AJR 2001;176607–615,,,排斥的免疫途径,Th1 T辅助细胞1型 NK 自然杀伤细胞,,抗体介导 Th1 细胞介导 NK 细胞介导,抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护,,对称性ABs 结合 效应器功能 补体激活 细胞毒的 吞噬作用,胚胎毒性ABs,Fab,Fc,,不对称ABs 结合 无效应器功能 无补体 无细胞毒性 无吞噬作用,封闭ABs 隐匿胚胎抗原,,导致流产,胚胎保护,,甘露糖,,,Th1细胞介导的胚胎毁损,“血管自主性截断” ↑ fgl2 凝血因子IIa ? ↑凝血 ? 血管炎 ? ↓胚胎血供 激活淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞,导致流产,Th1 TNFa IFN? IL-2 IL-12 IL-18,Th2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13,Th1应答为主 Th1细胞因子触发,,Th1 占主导，超过Th2 血管炎 凝血,Dimitrie PO., Gynecological Endocrinology, October 2007; 23S1 77–81,血管内凝血,蜕膜血管离断,绒毛膜下出血,流产,,,,,,,,,NK细胞介导的胚胎毁损,导致流产,Th1 TNFα IFN? IL-2 IL-12 IL-18,Th2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13,,蜕膜NK细胞活性 IL-2 和TNFa使 NK细胞 转为LAK细胞,,,,胚胎保护性免疫调节,,Th1,Th2,,蜕膜NK活性,,不对称ABs,,,,保护性免疫调节,,,,,,,,,,流产,妊娠,IL-4 IL-10 TGF-?2,IL-2 g-IFN TNF-a,妊娠期淋巴细胞表面上的P-受体,Szekeres-Barthó J. Int Immunopharm 2001; 11037.,V?1 CD56,,,,,,,激活,V?1 CD56 PR,,,,,P P P P,,,PIBF,,34 kDa蛋白质,滋养层,,,达芙通?的PIBF诱导作用,PIBF 阳性细胞 ,Szekeres-Barthó J. Gynecological Endocrinology 2001; 15 S5 43.,地屈孕酮浓度 μg/ml,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,0,地屈孕酮治疗孕早期习惯性流产妇女 的双盲、随机、安慰剂对照研究,PROMIS 研究,目的评估Th-1 IFN?, TNF?向Th-2 IL-4, IL-10漂移,目前状况 27例妊娠妇女，已出生13位宝宝，3例妇女继续妊娠，计划有40名妇女助孕后进行中期分析,奥地利维也纳，Huber教授,,,达芙通? -胚胎存活的关键,Th1,Th2,,蜕膜NK细胞 活性,,不对称ABs 封闭 无效应器功能 无补体 无细胞毒 无吞噬作用,Th2 应答为主,,,,孕酮诱导封闭因子,封闭性ABs,,胎-母界面P-受体充分激活,,,,,,达芙通?的PIBF诱导作用,PIBF 阳性细胞 ,Szekeres-Barthó J. Gynecological Endocrinology 2001; 15 S5 43.,地屈孕酮浓度 μg/ml,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,0,达芙通?与应激诱导的流产模型,评价达芙通?对声波应激暴露下小鼠胚胎吸收率的影响,Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.,妊娠13天 出血点为被吸收的胚胎,达芙通?与应激诱导的流产模型,Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.,吸收 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,12.5,44.1,25.4,18.7,5.8,0,10,20,30,40,50,对照组,应激组,应激组,15 mg/kg,达芙通?,应激组,50 mg/kg,达芙通?,应激组,200 mg/kg,达芙通?,*,,,,* p 0,05,*,达芙通?与标准治疗降低反复流产的疗效的RCT研究,流产率 ,,,,,,,,,,,,,,,,14.6,16.7,20,0,5,10,15,20,25,达芙通?组 7/48,hCG组 6/36,对照组 6/30,*,* p0.05,El-Zibdeh MY. Fertility Sterility 1998;70 1S77-78.,达芙通?与标准治疗对先兆流产的疗效的RCT研究,对照组 15/60,El-Zibdeh MY, presented in Hong Kong 2001.,胎盘机能不全,血管阻力增加 血流减缓高度提示妊娠结局不良，如胎儿生长受限（IUGR） 胎儿-胎盘单位低血流量直接作用使妊娠面临风险,Amato NA et al. Minerva Ginecol. 2007;594357-67,妊娠期的一氧化氮NO,NO 是一种“内皮来源的舒张因子” EDRF 作用内源性的平滑肌舒张因子，在妊娠的生理性适应中发挥重要作用,Mamamtavrishvili I et al. International J Gyn 702105-1051,血管,一氧化氮 分子,达芙通可增加血流量,20α-二氢地屈孕酮是地屈孕酮的活性代谢产物 DHD增强人内皮细胞中NO的合成,Simoncini T et al. Fertil 8631235-42,DHDNO合成的增强剂,DHD 增加人脐静脉内皮细胞NO合成,Simoncini T et al. Fertil 8631235-42,,,浓度依赖,时间依赖,抗凝治疗,针对APA（＋） 方法 阿司匹林 肝素,免疫抑制剂,泼尼松 国内常用剂量2.5mg～10mg/日 国外常用剂量20mg～30mg /日 疗程 孕前3个月或确定妊娠开始 过危险期或孕3个月停，亦有整个孕期连续使用 疗效尚不能确定,3项RCT研究和2项队列研究，关于免疫治疗与对照组的比较 特别针对IVF后流产的患者 参加者共373名 静脉内滴注免疫球蛋白的患者与未治疗对照组相比活产率明显提高,Clark, DA. J Assist Reprod Genet , 2006,免疫治疗的系统分析,各研究间差异大 免疫治疗制剂不同 治疗时间不同（受孕前、受孕后、受孕前后） 剂量不同 患者的免疫异常类型不同 有些对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有些对照组无任何治疗 国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究 研究组中多无绒毛染色体检查 大多采用联合治疗,免疫治疗相关研究的问题,因此，免疫治疗的 确切方法和效果尚不明确,不明原因RPL的联合治疗,阿司匹林75～100mg/日 泼尼松2.5mg～10mg/日 复合维生素微量元素（爱乐维）1＃/日，叶酸低者服叶酸5mg/日 暂避孕，治疗3个月,试妊娠,三个月后复查异常项目 叶酸正常后停用叶酸 阿司匹林75～100mg/日 泼尼松2.5mg～10mg/日 复合维生素微量元素（爱乐维）1＃/日 试妊娠 BBT升高5日后地屈孕酮10mg每日2次 上述药物应用至孕3个月,,,,,,,,,克罗米酚,补佳乐,达芙通,,妊娠试验,,,,,不明原因反复流产的预防治疗,Summary,RPL需要全面检查原因，绒毛染色体十分重要 治疗需针对病因个体化进行 孕激素为免疫耐受的基础 多数文献肯定抗磷脂综合征患者的抗凝治疗 免疫抑制剂和免疫治疗可能只针对某些特定人群有效，但目前缺乏必要的准确检查手段 在更准确，更有针对性的检查方法问世之前，联合治疗可能是一种选择,谢谢,

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